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Nature首次公开p53蛋白的关键调节microRNA是怎么工作的?

作者:生物通 时间:2020-05-29 09:43:28

卡罗琳斯卡研究所今天发表在《Nature》杂志上的研究表明,一种参与防止肿瘤形成的RNA分子可以改变其结构,从而控制细胞内蛋白质的产生。这一发现可能具有重要的临床意义,因为它为治疗不同类型的癌症开辟了新的策略。

我们细胞中的短RNA分子,称为microRNAs,是信使RNA(mRNA)的重要调节因子,mRNA是编码我们身体的组成部分蛋白质的分子。然而,这种调控的确切机制仍不清楚,但我们知道microRNAs可以使mRNA分子沉默,从而阻止蛋白质的产生。因此,microRNAs具有药用和靶向治疗价值。

领导这项研究的瑞典卡罗林斯卡研究所医学生物化学和生物物理学系副教授Katja Petzold说:“我们必须加深对microRNA如何调节蛋白质生成的理解,因为这一过程在许多不同类型的疾病中受到干扰,包括癌症。这这篇论文中,我们首次阐明,microRNA-mRNA复合物具有可变的结构,这种变化运动对生物结果(即蛋白质产量)有着关键影响。”

研究人员注意的是一种名为miR-34a的microRNA,它通过间接调节p53蛋白的活性在癌症中发挥重要作用,p53蛋白因其阻止癌症形成的能力而被称为基因组的守护者。p53功能的改变在人类癌症中很常见。miR-34a下调使p53失活的蛋白质Sirt1的mRNA。

利用核磁共振(NMR)和其他生物物理方法,研究人员解决了miR-34a与mRNA分子结合的结构和动力学问题。当他们测量这些动态时,他们发现这个复合体存在两种结构不同的状态,一种是适度活跃的状态,占比为99%,另一种是活动增强的状态,仅占1%。这些状态可以相互转换,始终处于平衡,并且每个状态的类群可以被外部因素修改。

Petzold解释说:“一旦我们找到了如何转换的方法,我们就可以在临床上将其作为一种药物来控制特定蛋白质的产生。”

研究人员随后证明miR-34a使用同样的策略来下调其他蛋白质的产生,而不仅仅是Sirt1。

Petzold研究小组的博士生、该研究的第一作者Lorenzo Baronti说:“我们首次揭示了基于结构和动力学的microRNAs调控的蛋白质输出,这一点很重要,因为它为开发具有全新作用机制的药物打开了大门。”

原文检索:Base-pair conformational switch modulates miR-34a targeting of Sirt1mRNA



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