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Nature:翻转新陈代谢开关,减慢癌症生长

作者:生物通 时间:2020-08-17 16:56:00


来自加州大学圣地亚哥分校的一项新研究表明,丝氨酸棕榈酰转移酶(serine palmitoyl-transferase)可以用作减少肿瘤生长的代谢反应“开关”。这一发现公布在812日的Nature杂志。

研究小组通过限制饮食中的氨基酸——丝氨酸和甘氨酸,或在药理上靶向丝氨酸合成酶磷酸甘油酸脱氢酶,成功诱导肿瘤细胞产生了有毒脂质,从而减缓小鼠的癌症进程。研究人员表示,之后还需要进行进一步的研究,确定如何将该方法是否可以用于患者。

在过去的十年中,科学家们发现从动物饮食中去除丝氨酸和甘氨酸会减缓某些肿瘤的生长。但是,大多数研究团队都集中研究了这些饮食如何影响表观遗传学,DNA代谢和抗氧化活性上。而来自加州大学圣地亚哥分校和Salk生物研究所的研究人员发现,这些干预措施对肿瘤脂质,特别是在细胞表面的脂质产生了巨大的影响。

文章作者Christian Metallo说:“我们的工作凸显了新陈代谢的复杂性,以及在考虑采用这种新陈代谢疗法时,跨多种生化途径理解生理学的重要性。”

在这种情况下,丝氨酸代谢是研究人员的重点。丝氨酸棕榈酰转移酶(SPT)通常使用丝氨酸制造称为鞘脂的脂肪分子,这对于细胞功能至关重要。但是,如果丝氨酸水平较低,则该酶的作用发生变化,可以使用其他氨基酸(如丙氨酸)作为底物,从而产生有毒的脱氧神经鞘氨醇。

研究小组在检查了某些酶与丝氨酸的亲和力,并将它们与肿瘤中丝氨酸的浓度进行比较后,决定了这一研究方向。

Metallo说:“通过将丝氨酸限制与鞘脂代谢联系起来,这一发现可能使临床科学家能够更好地确定哪些患者的肿瘤对靶向丝氨酸的疗法最敏感。”

这些有毒的脱氧神经鞘氨醇在“anchorage-independent”条件下能最有效地减少细胞的生长,在这种情况下,细胞无法轻易粘附在体内肿瘤生长的表面上。为了更好地了解脱氧神经鞘氨醇对癌细胞有毒的机制,以及它们对神经系统的影响,研究人员认为有必要进行进一步展开研究。

在最新这项研究中,研究小组向异种移植模型小鼠喂了低丝氨酸和甘氨酸的饮食。他们观察到,SPT转化为丙氨酸时,会产生有毒的脱氧神经鞘氨醇而不是正常的鞘脂。此外,研究人员还使用氨基酸类抗生素myriocin抑制了饲喂低丝氨酸和甘氨酸饮食的小鼠的SPT和脱氧神经鞘氨醇合成,结果发现肿瘤的生长得到了改善。

Metallo指出,长期剥夺丝氨酸生物会导致神经病变和眼部疾病。去年,他领导了一个国际团队,确定降低的丝氨酸水平和脱氧神经鞘氨醇的积聚是一种罕见的黄斑病(称为2型黄斑毛细血管扩张症,MacTel)的关键驱动因素。这项工作发表在《新英格兰医学杂志》上。然而,丝氨酸限制或用于肿瘤治疗的药物治疗不需要长时间的诱导动物,或与年龄有关的疾病的神经病的治疗。


原文标题:

Serine restriction alters sphingolipid diversity to constrain tumour growth



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