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Nature子刊:长链非编码rna在癌症转移中的作用

作者:生物谷 时间:2021-05-20 10:16:00

2021年5月18日讯/生物谷BIOON/---华盛顿大学研究者在Nature Reviews Cancer杂志上发表了题为"Long noncoding RNAs in cancer metastasis"综述性文章。长链非编码RNA在癌症转移中的作用。作者除了介绍了lncRNA在转移中发挥作用的典型例子外,还讨论了lncRNA生物学中存在的争议和正在面临的挑战。最后,作者还提出了这一快速发展领域的未来研究领域


图片来源:S. John Liu et al. Nat Rev Cancer. 2021 May 5. doi: 10.1038/s41568-021-00353-1.

转移性疾病是癌症相关死亡的绝大多数原因。尽管癌症的诊断和治疗取得了进展,但转移性癌症患者的预后仍然很差,某些癌症的中位生存时间以月为单位。癌细胞从原发肿瘤向远处器官的扩散涉及一个协调的、多步骤的过程,称为侵袭转移级联。首先,原发肿瘤细胞必须局部侵入周围正常组织。然后,这些细胞内渗进入体循环,随后在远处的部位外渗,转移细胞需要在通常为外来的组织环境中增殖和定植。

非编码RNA (lncRNAs)在操作上被定义为长度超过200个核苷酸的RNA转录本,并且没有证据表明它们编码多肽。虽然lncRNA最初仅被描述为基因间转录物,但现在它包括自然反义转录物、重叠转录物和内含子转录物等,这取决于lncRNA相对于附近的蛋白质编码基因的基因组排列。成千上万的lncrna已经被高通量RNA测序鉴定出来,但只有一小部分被功能表征。通过对肿瘤样本的差异表达分析和比较转录组学研究,多种lncrna已被优先用于功能研究,揭示了表型和机制的多样性。

lncrna在基因调控中发挥着重要的作用,包括调节基因激活和沉默、X染色体失活、选择性剪接和翻译后调控。lncrna通过各种不同的机制来执行这些功能,包括作为分子支架指导染色质修饰酶,如HOTAIR或DLX6AS,作为竞争的内源性rna (ceRNAs),海绵小rna或蛋白质26,促进或抑制染色质的长期相互作用(例如,LUNAR1或CCAT1),甚至通过转录本身发挥作用。其他机制也正在出现,如核结构的编排、环状lncrna的形成和相互作用mrna的失稳。这些和其他lncRNA功能的机制已经在其他地方进行了综述,预计还会发现其他机制。

值得注意的是,一些特定的机制,如ceRNA模型,已经引起了怀疑,主要是因为目标mrna和它们在ceRNA上假定的结合位点之间的化学计量不平衡,而一些lncrna有多种机制,这导致了这个快速发展领域的复杂性。

lncrna已成为癌症通路的关键调控因子,也成为疾病的生物标记物。lncrna最初是一种分子生物学特性,现在已经被描述在大多数(如果不是所有)癌症持续增殖、复制不朽、逃避生长抑制因子、诱导血管生成、抵抗细胞死亡和转移的经典标志的背景下。


癌症中的长非编码RNA

图片来源:S. John Liu et al. Nat Rev Cancer. 2021 May 5. doi: 10.1038/s41568-021-00353-1.

转移通常是癌症的致命后果。lncrna不仅是癌症标志物的重要调节因子,而且在转移的发病机制中起着关键作用。随着越来越多的lncrna被快速表征,正如近年来的情况一样,很明显lncrna在侵袭转移级联、远端器官的有机定植和TME等关键时刻发挥作用。通过与前或抗转移蛋白复合物一起发挥作用,或与其他RNA或DNA直接相互作用(如RNA DNA三螺旋),lncrna通过多种机制对癌症途径发挥影响。悬而未决的问题仍然存在,如lncrna在ctc中的作用、转移前生态位的形成和基质细胞特异性功能。未来的研究需要对这些附加过程进行调查,并进一步阐明lncrna参与转移的机制。未来,除了选择合适的模型来灭活lncRNA,实验室进行适当的基因拯救实验将是至关重要的。不同研究者之间的结果的独立验证也是必要的。在进行这些工作的同时,了解各种方法对解释lncRNA功能的影响也是至关重要的,并对lncRNA功能的各种可能性保持开放的心态。

lncrna也被认为是一种被低估的新型治疗靶点。它们在癌症进展中的不同作用为临床环境中破坏转移提供了新的机会。随着lncRNA在体内靶向技术的成熟,如类似于目前用于治疗人类疾病的反义寡核苷酸技术的成熟,将极大地促进lncRNA治疗转移的实现。(生物谷 Bioon.com)

参考资料


S. John Liu et al. Long noncoding RNAs in cancer metastasis. Nat Rev Cancer. 2021 May 5. doi: 10.1038/s41568-021-00353-1.



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